Bệnh viện Nhi Đồng - Đồng Nai

Vancomycin thường được sử dụng để điều trị nhiễm khuẩn Gram dương kháng thuốc như tụ cầu vàng kháng methicillin (methicillin resistant Staphylococcus aureus - MRSA), Staphylococcus epidermidis kháng methicillin, (methicillin resistant Staphylococcus epidermidis - MRSE), Enterococci kháng ampicillin, ngoài ra vancomycin còn có chỉ định để điều trị tiêu chảy và viêm đại tràng giả mạc do Clostridium difficile.

Việc sử dụng Vancomycin có thể liên quan đến phản ứng có hại của thuốc ADR tiềm ẩn bao gồm: phản ứng dị ứng, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, độc tính trên thận, độc tính trên thính giác và hội chứng người đỏ [1]. Tỷ lệ xuất hiện độc tính trên thận liên quan đến vancomycin thay đổi từ 5% đến 43% tùy từng nghiên cứu [2 - 14].
 
Nguyên nhân: Cơ chế chính xác của độc tính trên thận do vancomycin chưa được hiểu rõ, tuy nhiên những dữ liệu hiện có cho rằng việc sử dụng vancomycin có thể gây tác dụng oxi hóa trên ống lượn gần dẫn đến giảm tưới máu tại ống thận. Thuốc cũng có thể cản trở chức năng tái hấp thu bình thường của tế bào biểu mô ống lượn gần và thay đổi chức năng ty thể của những tế bào trên [3 - 14].
Khái niệm: Tổn thương thận cấp (AKI) được định nghĩa là sự tăng creatinine huyết thanh (SCr) ≥ 0, 5mg/dL hoặc ≥ 50% so với mức ban đầu [4 – 5]. Các yếu tố nguy cơ gây độc tính cho thận liên quan điều trị với vancomycin được liệt kê trong Bảng 1 dưới đây. 

Liều nạp: Cho đến nay, không có bằng chứng cho thấy liều nạp có liên quan đến tăng độc tính thận [5]. Tuy nhiên không đủ dữ liệu đưa ra khuyến cáo liều nạp ở trẻ em. Có thể cân nhắc liều nạp 25–30 mg/kg từ các nghiên cứu của người lớn đối với nhiễm trùng nghiêm trọng (nhiễm khuẩn huyết, viêm nội tâm mạc, viêm phổi, viêm tủy xương, viêm màng não) [11].
Tổng liều hàng ngày: Không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ độc tính trên thận được tìm thấy giữa liều vancomycin 40 mg/kg/ngày và 60mg/kg/ngày, tỷ lệ độc tính trên thận ở hai mực liều này thấp. Tuy nhiên khoảng 25% bệnh nhân sử dụng liều trung bình hàng ngày ≥80mg/kg/ngày có tổn thương thận cấp tính [7].
AUC của vancomycin: nghiên cứu cho thấy sự cải thiện trong lâm sàng kết quả với tỷ lệ AUC/MIC ≥400, đồng thời ghi nhận khả năng nhiễm độc thận cao hơn đáng kể với AUC ≥800 mgh/L. C_min  = 15–20mg/L không đảm bảo tỷ lệ AUC/MIC ≥400 [8 – 9].
Nồng độ đáy: Phân tích “Meta-Analysis” 10 nghiên cứu trên bệnh nhân nhi, khi nồng độ đáy cao (≥15mg / L) có liên quan đến tăng độc tính trên thận (OR, 2, 71; KTC 95%: 1, 82–4, 05; I2 = 40%; Q = 0, 09) so với nồng độ đáy thấp (<15mg / L). Trong số các nghiên cứu trên bệnh nhân PICU, tỷ lệ chênh lệch này tăng lên (OR, 3, 61; KTC 95%: 1, 21–10, 74; I2 = 45%; Q = 0, 18). Nồng độ đáy cao và bệnh nhập PICU làm tăng nguy cơ độc tính trên thận lên rất cao [4].
Thời gian sử dụng vancomycin: Nghiên cứu cho thấy liên quan giữa thời gian điều trị vancomycin kéo dài làm gia tăng độc tính trên thận (cơ sở bằng chứng yếu) [4]. Sử dụng vancomycin trên 1 tuần tăng tỷ lệ độc tính trên thận từ 6% - 21% và tỷ lệ này khoảng 30% sau hai tuần điều trị [14].
Truyền liên tục so với truyền ngắt quãng: Truyền tĩnh mạch liên tục làm giảm độc tính trên thận của vancomycin [4]. Ngoài ra truyền tĩnh mạch liên tục (CI) có thể được sử dụng thay thế khi chế độ truyền ngắt quãng (II) không thể đạt được AUC mục tiêu (với các ưu điểm về thời gian lấy mẫu: lấy mẫu bất cứ thời điểm nào mà không cần chờ đến trước liều thứ 4, hiệu chỉnh liều thông qua tốc độ truyền: giảm tốc độ truyền sẽ làm giảm liều). [9].
Béo phì cũng là một yếu tố nguy cơ. Sử dụng mô hình Monte Carlo với phương pháp ước tính Bayes, với liều vancomycin 60 mg/kg/ngày theo tổng trọng lượng cơ thể, dễ dàng đạt được mục tiêu AUC/MIC của ≥400 ở trẻ em béo phì, ngoài ra việc sử dụng một liều nạp 20 mg/kg ở trẻ em béo phì tăng tỷ lệ đạt AUC/MIC của ≥400 [11]. Cần thường xuyên theo dõi nồng độ vancomycin để đánh giá hiệu quả điều trị ở bệnh nhân béo phì [4]
Mức độ nghiêm trọng của bệnh ảnh hưởng đến sự phát triển độc tính trên thận ở những bệnh nhân sử dụng vancomycin. Các nguyên nhân khác liên quan đến AKI chẳng hạn như nhiễm trùng huyết, sốc nhiễm trùng, rối loạn huyết động, bệnh nhân lọc máu. Bệnh nhân nằm PICU làm tăng nguy cơ độc tính trên thận trong vòng 7 ngày đầu điều trị bằng vancomycin (OR, 1, 86; KTC 95%: 1, 20–2, 94). Sử dụng kỹ thuật Oxy hóa máu bằng màng ngoài cơ thể (Extracorporeal Membrane Oxygenation – ECMO) làm tăng độc tính trên thận (OR, 1, 32; KTC 95%: 1, 13–1, 75) ở bệnh nhân PICU [3]. Tăng urê máu mà chưa tăng SCr ban đầu liên quan đến tăng nguy cơ nhiễm độc thận (OR, 2, 23; KTC 95%: 1, 27–3, 93). Đồng thời nồng độ urê máu tăng trong quá trình điều trị vancomycin làm phát triển độc thận [12]. Qua đó giải thích giảm thể tích tuần hoàn và giảm tưới máu thận ở bệnh nhân nặng là yếu tố làm tăng độc thận [3].
Sử dụng đồng thời các thuốc gây độc thận: Nghiên cứu chỉ ra sử dụng đồng thời vancomycin với các thuốc như: thuốc lợi tiểu, thuốc vận mạch, thuốc cản quang tĩnh mạch, amphotericin, acyclovir và aminoglycoside làm tăng nguy cơ AKI [11]. Gần đây phối hợp piperacillin/tazobactam với vancomycin được ghi nhận có liên quan đến tỷ lệ AKI cao so với vancomycin kết hợp với 1 kháng sinh β-lactam khác (ceftazidime, cefepime, meropenem, hoặc imipenem/cilastin) (OR 3, 40; 95% CI, 2, 26-5, 14) [13].  

Bảng 2. Một số khuyến cáo giúp làm giảm độc tính trên thận
khi sử dụng vancomycin

KẾT LUẬN
Trong quá trình điều trị vancomycin cần thường xuyên theo dõi chức năng thận của bệnh nhân qua đó sớm phát hiện độc tính trên thận có thể xảy ra. Theo dõi điều trị vancomycin dựa trên mức độ nghiêm trọng bệnh nhằm duy trì AUC mục tiêu và giảm nguy cơ AKI. Để giảm thiểu AKI liên quan đến vancomycin nên duy trì AUC dưới ngưỡng 800 mg·h/L và nồng độ đáy dưới 15 mg/L. Xem xét điều chỉnh liều cho những người bị suy thận, béo phì, hoặc bệnh nhân đang điều trị đồng thời thuốc gây độc thận. Cần điều chỉnh liều cho những bệnh nhân bị suy thận, béo phì hoặc đang điều trị đồng thời thuốc gây độc thận. Phần lớn các trường hợp AKI liên quan đến sử dụng vancomycin có thể hồi phục sau khi ngừng thuốc, creatinin huyết trở về mức ban đầu, tuy nhiên độc thận dẫn đến kéo dài thời gian nằm viện và tăng chi phí điều trị…

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. R S Griffith. Vancomycin use-an historical review. J Antimicrob Chemother. 1984
2. van Hal S. J. , Paterson D. L. , et al. (2013), "Systematic review and meta-analysis of vancomycin-induced nephrotoxicity associated with dosing schedules that maintain troughs between 15 and 20 milligrams per liter", Antimicrob Agents Chemother, 57(2), pp. 734-44.
3. Pannu N, Nadim MK. An overview of drug-induced acute kidney injury. Crit Care Med. 2008
4. Theresa M. Nephrotoxicity With Vancomycin in the Pediatric Population A Systematic Review and Meta-Analysis. Pediatr Infect Dis J 2018
5. EJ Filippone. The Nephrotoxicity of Vancomycin. Clin Pharmacol Ther. 2017
6. Rosini, J. M. et al. A randomized trial of loading vancomycin in the emergency department. Ann. Pharmacother. 49, 6–13 (2015)
7. Sinclair EA, Yenokyan G, McMunn A, et al. Factors associated with acute kidney injury in children receiving vancomycin. Ann Pharmacother. 2014;48: 1555–1562
8. Kullar R, Davis SL, Taylor TN, et al. Effects of targeting higher vancomycin trough levels on clinical outcomes and costs in a matched patient cohort. Pharmacotherapy. 2012;32: 195–201
9. Moise-Broder PA, Forrest A, Birmingham MC, et al. Pharmacodynamics of vancomycin and other antimicrobials in patients with Staphylococcus aureus lower respiratory tract infections. Clin Pharmacokinet. 2004;43: 925–942.
10. http: //canhgiacduoc. org. vn/CanhGiacDuoc/DiemTi/1664/TDMvancomycin2020. htm
11. https: //academic. oup. com/ajhp/article/77/11/835/5810200
12. https: //accpjournals. onlinelibrary. wiley. com/doi/full/10.1002/phar. 1259