Bệnh viện Nhi Đồng - Đồng Nai

Đồng thuận từ Hiệp hội Dược sĩ Y tế Hoa Kỳ (ASHP), Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA), Hiệp hội bệnh truyền nhiễm nhi khoa Hoa Kỳ (PIDS), the Pediatric Infectious Diseases Society, và Hội dược sĩ các bệnh truyền nhiễm (SIDP) ngày 19/3/2020
Năm 2009, Hướng dẫn đồng thuận trong theo dõi điều trị của Vancomycin cho bệnh nhân người lớn tại Hoa Kỳ đã được ban hành lần đầu tiên dưới sự phối hợp của ASHP, IDSA và SIDP, trong đó, các khuyến cáo chính bao gồm xác định liều Vancomycin dựa trên cân nặng thực tế kể cả trên bệnh nhân béo phì, xác định (AUC24h/MIC) là ≥400 là yếu tố dự đoán PK/PD chính của Vancomycin, theo dõi nồng độ đáy (C_min) được xem là phương pháp chính xác và áp dụng trong thực hành để đánh giá hiệu quả Vancomycin, C_đáy nên được định lượng trước liều 4 – khi thuốc trong cơ thể ở trạng thái ổn định. Hướng dẫn cũng đề xuất C_đáy Vancomycin nên duy trì >10 mg/L để hạn chế phát triển các chủng S. aureus đề kháng. Để cải thiện hiệu quả lâm sàng trên các nhiễm trùng phức tạp như nhiễm trùng huyết, viêm nội tâm mạc, viêm não màng não và viêm phổi bệnh viện do S. aureus, nồng độ đáy Vancomycin được khuyến cáo là 15 – 20mg/L để đạt mục tiêu điều trị AUC/MIC > 400 với S. aureus có MIC < 1mg/L. Không khuyến cáo sử dụng vancomycin nếu MIC ≥ 2mg/L. Để nhanh chóng đưa thuốc đạt nồng độ mục tiêu điều trị ở những bệnh nhân nặng, nên cân nhắc dùng liều ban đầu 25 – 30mg/kg. Tuy nhiên, Hướng dẫn năm 2009 vẫn tồn tại một số vấn đề chưa rõ ràng do dữ liệu còn hạn chế, bao gồm liều tối đa và quy trình theo dõi nồng độ trên bệnh nhi, theo dõi và hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân béo phì và bệnh nhân suy thận, bao gồm cả bệnh nhân lọc máu; khuyến cáo về sử dụng vancomycin liên tục hay ngắt quãng hay dữ liệu an toàn về việc dùng Vancomycin không quá 3g mỗi ngày. Thêm nữa chưa đủ dữ liệu để khẳng định tính an toàn hiệu quả cuả nồng độ đáy 15 – 20mg/L [2].
Mới đây, Bản đồng thuận sửa đổi năm 2020 đã được công bố trên cơ sở cập nhật, đánh giá các dữ liệu khoa học hiện có và các tranh cãi liên quan đến việc sử dụng Vancomycin và theo dõi nồng độ thuốc trên bệnh nhân nhiễm MRSA nặng (bao gồm nhiễm khuẩn huyết, viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn, viêm phổi, viêm tủy xương và viêm màng não) [2]
Một số điểm thay đổi quan trọng trong hướng dẫn năm 2020 áp dụng trên bệnh nhân người lớn và trẻ em.
Ở những bệnh nhân bị nghi ngờ/khẳng định nhiễm MRSA nặng (MIC khoảng 1mg/L) có chức năng thận bình thường, mục tiêu điều trị là AUC/MIC trong khoảng từ 400 - 600mg. h/L. Khi MIC > 1 mg/L, xác suất đạt được mục tiêu AUC/MIC ≥ 400 là thấp hơn khi sử dụng liều thông thường; trong khi đó liều cao hơn có thể có nguy cơ độc tính không cần thiết, và nên thay đổi phác đồ nên dựa trên đánh giá lâm sàng. Ngoài ra, khi MIC <1 mg/L, không khuyến cáo giảm liều để đạt được mục tiêu AUC/MIC.
Theo dõi C_min mục tiêu 15 – 20 mg/L không còn được khuyến cáo dựa trên dữ liệu về hiệu quả và độc tính trên thận của bệnh nhân nhiễm MRSA nặng, các nhiễm trùng khác chưa có khuyến cáo.
Theo dõi nồng độ Vancomycin được khuyến cáo ở bệnh nhân nhiễm MRSA nặng, bệnh nhân có nguy cơ cao gặp độc tính trên thận (ví dụ, bệnh nhân nặng đang dùng đồng thời các thuốc có độc tính trên thận) hoặc có chức năng thận không ổn định (suy thận hoặc tăng thanh thải thận), bệnh nhân sử dụng Vancomycin kéo dài (trên 3 – 5 ngày). Tần suất theo dõi cần dựa trên đánh giá lâm sàng; và nên theo dõi thường xuyên hoặc hàng ngày đối với bệnh nhân huyết động không ổn định, theo dõi mỗi tuần một lần đối với bệnh nhân huyết động ổn định (B-II).
Hướng dẫn sử dụng vancomycin ở trẻ em
Liều tối đa theo kinh nghiệm hàng ngày thường là 3.600 mg ở trẻ em có chức năng thận bình thường (C-III).
Hầu hết trẻ em thường không cần dùng nhiều hơn 3.000 mg/ngày và nên điều chỉnh liều dựa trên nồng độ định lượng được để đạt mục tiêu AUC/MIC. Nên theo dõi sớm nồng độ khi liều vượt quá 2.000 đến 3.000 mg/ngày (A-III). Cần theo dõi chặt chẽ nồng độ thuốc và chức năng thận ở những bệnh nhân có độ thanh thải thận kém hoặc tăng thanh thải do các bất thường về chức năng thận có thể hồi phục trong vòng 5 ngày điều trị đầu tiên. [3]
Dựa vào mục tiêu AUC là 400mg. h/L (có thể lên tới 600 mg. h/L, đối với MRSA có MIC = 1mg/L) từ dữ liệu quần thể người trưởng thành, liều Vancomycin ban đầu khuyến cáo cho trẻ em có chức năng thận bình thường và nghi ngờ nhiễm trùng MRSA nặng (bao gồm viêm phổi, viêm bể thận, viêm tủy xương, nhiễm khuẩn huyết phức tạp và viêm cân mạc hoại tử) là:
   - 60 - 80 mg/kg/ngày, chia liều mỗi 6 giờ, cho trẻ từ 3 tháng đến dưới 12 tuổi
   - 60 - 70 mg/kg/ngày, chia làm mỗi lần 6 đến 8 giờ, cho trẻ ≥12 tuổi (A-II).
Liều dùng để trẻ sơ sinh và trẻ em dưới 3 tháng để đạt AUC mục tiêu khoảng 400 mg. h/L trong khoảng 10 – 20 mg/kg mỗi 8 – 48 giờ phụ thuộc vào tuổi sau kinh chót.
Chưa đủ dữ liệu để đề xuất sử dụng liều nạp cho trẻ em không béo phì, trẻ béo phì có thể cân nhắc liều nạp 20 mg/kg.
Để xác định theo dõi điều trị Vancomycin bằng AUC, phương pháp đề nghị là ước tính Bayesian áp dụng ở hầu hết các nhóm tuổi do kết hợp được nhiều yếu tố như tuổi, cân nặng, chức năng thận. Áp dụng một mô hình dược động học Vancomycin đã được xây dựng trước đó làm mô hình Bayesian ban đầu, để tối ưu hóa sử dụng Vancomycin dựa trên việc thu thập 1 hoặc 2 nồng độ Vancomycin, trong đó có ít nhất 1 kết quả là C_min, kết quả còn lại có thể lấy thêm nồng độ đỉnh C_max. Tuy nhiên nếu chỉ sử dụng 01 kết quả C_min cũng có thể ước tính AUC theo phương pháp Bayesian ở một số bệnh nhân nhưng sẽ cần thêm dữ liệu về quần thể bệnh nhân để đánh giá tính khả thi của phương pháp này (B-II). Phương pháp này có thể sử dụng ngay cả khi nồng độ Vancomycin chưa đạt trạng thái ổn định, phù hợp để đánh giá sớm mục tiêu AUC trong 24 – 48 giờ đầu. Theo dõi nồng độ thuốc có thể bắt đầu trong vòng 24 đến 48 giờ điều trị bằng Vancomycin đối với nhiễm trùng MRSA nặng ở trẻ em, tương tự ở người lớn (B-III). Một phương pháp khác để xác định AUC là định lượng 2 nồng độ bao gồm C_max
(khi thuốc đạt trạng thái gần ổn định, thường ở thời điểm sau truyền 1-2 giờ) và C_min (vào cuối khoảng cách đưa thuốc - ngay trước khi bắt đầu truyền liều tiếp theo), tuy không bắt buộc nhưng tốt nhất là nên lấy 2 nồng độ này trong cùng một liều (nếu có thể) và sử dụng các phương trình PK bậc một để ước tính AUC (A-II).
Vancomycin có thể được duy trì tối ưu dưới ngưỡng AUC 800 mg. h/L và C_min= 15 mg/L để giảm thiểu độc tính thận (AKI) (B-II). Độ an toàn của liều vancomycin trên 80 mg/kg/ngày chưa được đánh giá. Tránh dùng liều Vancomycin ≥100 mg/kg/ngày vì nguy cơ vượt quá ngưỡng an toàn (B-III).

Mặc dù vậy, cho tới thời điểm này chưa có hướng dẫn chính thức nào hướng dẫn cụ thể phương pháp hiệu chỉnh liều vancomycin dựa trên AUC. Trong khi chờ cập nhật mới, với tình hình thực tế tại Bệnh viện Nhi đồng Đồng Nai, việc định lượng C_min nên cân nhắc thực hiện để đảm bảo hiệu quả điều trị. Đồng thuận 2009 đã khẳng định ở những bệnh nhân nhiễm trùng nặng (viêm não, viêm phổi bệnh viện, viêm cơ tim, viêm tủy xương, …) với C_min= 15 – 20mg/L có khả năng đạt AUC/MIC > 400 ở bệnh nhân có MIC < 1mg/L.

Hình 1. AUC0-24h với Cmin = 15 mg/L

Mô hình dược động cho thấy với C_min= 15mg/L, AUC0-24h ≥ 15*24 = 360mg. h/L (Hình 1). Cũng cần lưu ý, với khoảng C_min= 15 – 20mg/L, sẽ có một số trường hợp AUC vượt ngưỡng điều trị (Hình 2).

Hình 2. Tương quan giữa AUC (theo phương pháp hình thang) và Cmin

Do đó, trong thời gian điều trị Vancomycin, cần thường xuyên theo dõi chức năng thận và thực hiện thêm các xét nghiệm để phát hiện kịp thời các tổn thương thận cấp và các tác dụng phụ khác liên quan đến sử dụng Vancomycin.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Rybak, M. J. , Le, J. , Lodise, T. P. , Levine, D. P. , Bradley, J. S. , Liu, C. , . . . & Rodvold, K. A. (2020). Therapeutic monitoring of vancomycin for serious methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections: A revised consensus guideline and review by the ASHP, IDSA, the Pediatric Infectious Diseases Society, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. American Journal of Health-System Pharmacy, 77(11), 835-864
2. Vancomycin therapeutic guidelines: a summary of consensus recommendations from ASHP, IDSA, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists
3. Kishk, O. A. , Lardieri, A. B. , Heil, E. L. , & Morgan, J. A. (2017). Vancomycin AUC/MIC and Corresponding Troughs in a Pediatric Population. The journal of pediatric pharmacology and therapeutics : JPPT : the official journal of PPAG, 22(1), 41–47
4. http: //canhgiacduoc. org. vn/SiteData/3/UserFiles/ThongTinYDuoc/TDM%20vancomycin%202020%20(ASHP, %20IDSA). pdf. Ngày truy cập: 22/9/2020
https: //emcrit. org/pulmcrit/vanco/ Ngày truy cập: 08/10//2020